Institut für Humangenetik

Molekulargenetik

Forschungsgebiete

  • Prostatakrebs-Therapie: Molekulare Mechanismen der Hormontherapie und Analyse der Therapie-Resistenzen
  • Zelluläre Seneszenz: Molekulare Mechanismen der Aktivierung von Zellalterung durch Epigenetik und transkriptionelle Repressoren
  • Genrepression und Schilddrüsenhormon-Rezeptor beim Neuroblastom und neuronaler Differenzierung: Einfluss von Corepressoren, molekulare Mechanismen der Transkriptionshemmung bei neuronaler Differenzierung und Reifung.

 

Prostatakrebs-Therapie

Prostatakrebs ist der häufigste diagnostizierte Tumor und die zweithäufigste Todesursache beim Mann. Die Hormontherapie hat zum Ziel den Androgenrezeptor (AR) zu inaktivieren, womit er das Hauptangriffsziel einer Hormontherapie ist. Eine Inaktivierung erfolgt durch die Hemmung der körpereigenen Produktion von Androgenen und dem Verabreichen von AR Antagonisten. Leider entwickeln sich im Laufe der Zeit Resistenzen gegenüber der Hormontherapie und der Tumor wächst Androgen-unabhängig. Der Prostatatumor bleibt jedoch anfänglich aber immer noch abhängig vom AR.

ProstateNachdem wir und andere Arbeitsgruppen die molekularen Mechanismen einiger AR Antagonisten identifiziert haben, wollen wir neue AR-Antagonisten untersuchen, die mechanistisch unterschiedlich im Vergleich zu den bekannten Antagonisten den AR hemmen. Hierbei haben wir eine Natursubstanz, die Atrarsäure, als ein interessantes Molekül zur spezifischen Hemmung des ARs identifiziert. Wir untersuchen die genauen molekularen Mechanismen der Hemmung des ARs und dem Tumorwachstum durch Atrarsäure. Zudem analysieren wir weitere AR-Antagonisten, die chemisch und strukturell verschieden sind, sodass wir unterschiedliche chemische Plattformen identifizieren können, die den AR und den Prostatakrebs spezifisch hemmen.

Der AR ist ein Liganden-kontrollierter Transkriptionsfaktor, der  durch Androgene aktiviert wird und Gene sowohl aktivieren wie auch hemmen kann. Als ein Teilprojekt haben wir daher hochselektive AR-spezifische Corepressoren hergestellt. Diese hemmen den AR sowie das Tumorwachstum. Dabei wollen wir in Richtung einer Proteintherapie das Wachstum von Prostatatumoren hemmen.

Der AR wird zusätzlich zu Androgenen auch von Signaltransduktionsfaktoren aktiviert. Dabei werden Corepressoren vom AR dissoziiert. Diese könnten bei der Resistenz gegenüber der Therapie von Bedeutung sein. Daher analysieren wir die molekularen Mechanismen, die zur der Therapieresistenz führen und versuchen diese zu hemmen, um eine permanente Hemmung des ARs und Wachstum des Prostatakrebs zu gewährleisten.

 

Zelluläre Seneszenz

Zelluläre Seneszenz (ZellalterCellularung) ist ein Phänomen, bei dem Zellen sich nicht mehr teilen können, jedoch metabolisch aktiv bleiben, was mit massiven Veränderungen der Zellmorphologie, Chromatin und Genexpressionsmuster einhergeht.  Spezifische Faktoren können eine vorzeitige Zellalterung hervorrufen. Die Induktion der zellulären Seneszenz ist für eine Tumortherapie interessant, da Zellen irreversible in ihrem Wachstum gehemmt werden. Wir untersuchen die Tumorsuppressoren ING1 und ING2. Eine erhöhte Expression von ING1 ist ausreichend um eine zelluläre Seneszenz zu induzieren. ING1 ist ein Chromatinassoziiertes Protein, das an Histone binden kann und in einer potenten Weise Gene reprimiert. Wir untersuchen den molekularen Mechanismus, wie ING1 und ING2 eine zelluläre Seneszenz regulieren können.

 

Genrepression und Schilddrüsenhormon-Rezeptor bei der neuronalen Differenzierung

Das Schilddrüsenhormon und der Schilddrüsenhormon-Rezeptor (TR) sind sehr wichtige Regulatoren der neuronalen Differenzierung. Der TR vermittelt die Wirkung des Schilddrüsenhormons und ist ein Liganden-kontrollierter Transkripionsfaktor. Mangel an Hormon oder Rezeptorfunktion kann zum Teil zu einer starker mentalen Retardierung sowie Beeinträchtigungen beim Knochenwachstum führen.

Genrepession

Der TR kann sowohl Genexpression hemmen wie auch aktivieren. Diese duale Funktion wird durch Bindung des Hormons kontrolliert. Zudem kann der Schildrüsenhormon-gebundene TR ebenfalls sowohl Gene aktivieren wie auch hemmen. Diese Dualität scheint wiederum an der DNA-Sequenz zu liegen. Eine Hemmung der Genexpression wird durch Corepressoren vermittelt. Ein Corepressor ist das Protein Alien, benannt nach dem Homologen Protein in Drosophila, dessen Funktionen wir in Säugerzellen analysieren. Die Expression von Alien kann Zellproliferation hemmen, ein wünschenswerter Effekt bei Tumoren, wie dem Neuroblastom.

Unklar ist das Zusammenspiel von  Alien und dem TR sowie dessen Zielgene. Eine Isoform von Alien ist auch als die  COP9 Signalosom-Untereinheit CSN2 bekannt, sodass verschiedene zelluläre Signalwege bei der Zelldifferenzierung und Proliferation von unserer Arbeistgruppe analysiert werden.






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