Institut für Humangenetik

Funktionelle Genetik

Wir  beschäftigen uns  mit der Identifizierung und Charakterisierung der genetischen Ursachen von Krankheiten. Der Forschungsschwerpunkt unserer Arbeitsgruppe liegt insbesondere im Bereich Neurogenetik und Ionentransport. Funktionelle Studien umfassen vor allem die Herstellung und Charakterisierung transgener- und Knockout-Mäuse.

 

 

 

 

Genetik und Funktion von Ionentransportern

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Ionentransportproteine spielen eine wichtige Rolle bei der Ionenhomöostase, der Regulation des Zellvolumens, dem transepithelialen Transport von Salz und Wasser sowie der Signaltransduktion. Die wichtige Rolle dieser Proteine wird auch durch zahlreiche Erbkrankheiten, die auf Störungen von Transportern oder Ionenkanälen zurückzuführen sind, belegt. Beispiele hierfür ist die renal tubuläre Azidose, die u.a. durch Mutationen im  Anionenaustauscher AE1 oder in Untereinheiten der H+-ATPase verursacht werden kann. Indirekt ist auch der K-Cl-Kotransporter KCC4 an der Säuresekretionen im Sammelrohr der Niere beteiligt (Boettger/Hübner et al., 2002). Mutationen im verwandten  KCC3 sind andererseits die Ursache des seltenen Andermann-Syndroms, das insbesondere durch eine Polyneuropathie gekennzeichnet ist (Boettger et al., 2003). Ferner konnten wir die Bedeutung von KCl-Kotransportern bei der Pathophysiologie der Sichelzellenanämie aufklären. (Rust et al., 2007). Die Rolle des Na+-abhängigen Anionenaustauscher NDCBE konnten wir sowohl im Gehirn (Sinning/Liebmann et al., 2011 im Druck) als auch in der Niere charakterisieren (Leviel/Hübner et al., 2010).

 

 

Ausgewählte Publikationen:

 

Hübner C.A., Stein V., Hermans-Borgmeyer I., Meyer T., Ballanyi K., Jentsch T.J. (2001) Disruption of KCC2 reveals an essential role of K-Cl-cotransport already in early synaptic inhibition. Neuron 30, 515-24

Boettger T.*, Hübner C.A.*, Maier H., Rust M., Beck F.X., Jentsch T.J. (2002). Deafness and renal tubular acidosis in mice lacking the K-Cl co-transporter KCC4. Nature 416, 874-7 *equally contributing

Hübner C.A., Jentsch T.J. (2002) Ion channels and diseases. Hum Mol Genet, 11, 2435-45

Boettger T., Rust M.B., Maier H., Seidenbecher T., Schweizer M., Keating D.J., Faulhaber J., Ehmke H., Pfeffer C., Scheel O., Lemcke B., Horst J., Leuwer R., Pape H.C., Völkl H., Hübner C.A., Jentsch T.J. (2003) Loss of K-Cl co-transporter KCC3 causes deafness, neurodegeneration and reduced seizure threshold. EMBO Journal 22, 5422-34

Jentsch, T.J., Hübner, C.A., Fuhrmann, J.C. (2004) Ion channels: function unraveled by dysfunction. Nat Cell Biol, 6, 1039-47

Hentschke M., Wiemann M., Hentschke S., Kurth I., Seidenbecher T., Hermans-Borgmeyer I., Jentsch T.J., Gal A., Hübner C.A. (2006) Mice with a targeted disruption of the Cl-/HCO3- exchanger AE3 display a reduced seizure threshold. Mol Cell Biol 26, 182- 91

Tyzio R., Cossart R., Khalilov I., Minlebaev M., Hübner C.A., Represa A., Ben-Ari Y., Khazipov R. Maternal oxytocin triggers a transient inhibitory switch in GABA signaling in the fetal brain during delivery. Science, 314:1788-92, 2006

Rust M.B., Alper S.L., Rudhard Y., Brugnara C., Trudel M., Jentsch T.J., Hübner C.A. Disruption of erythroid K-Cl co-transporters alters erythrocyte volume and partially rescues erythrocyte dehydration in SAD mice. J Clin Invest 117, 1708-17, 2007

Jacobs S., Ruusuvuori E., Sipilä S., Hapaanen A., Damkier H.H., Kurth I., Hentschke M., Schweizer M., Rudhard Y., Laatinkainen L., Tyynelä J., Praetorius J., Voipio J., Hübner C.A. Targeted gene disruption of Slc4a10 results in reduced brain ventricle size and dampens neuronal excitability. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 311-6, 2008

Pfeffer C., Stein V., Keating D., Maier H., Rudhard Y., Hentschke M., Rune G., Jentsch T.J., Hübner C.A. GABA-dependent network activity contributes to early maturation of excitatory hippocampal synapses. J Neurosci 29, 3419-30, 2009

Leviel F*, Hübner* CA, Morla L, Houillier P, El Moghrabi S, Brideau G, Hatim H, Kurth I, Kougioumtzes A, Sinning A, Pech V, Riemondy KA, Miller RL, Hummler E, Shull GE, Aronson PS, Doucet A, Wall SM, Chambrey R, and Eladari D (2010) Identification of a novel amiloride-resistant, thiazide-sensitive NaCl reabsorption pathway in the distal nephron. J Clin Invest 120, 1627-1635  *equally contributing

 

 

 

 

 

Neurodegeneration / hereditäre Axonopathien

 

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Eine Reihe monogener Erkrankungen zeichnet sich durch die Degeneration der langen Zellfortsätze von Neuronen aus. Zum Formenkreis der Axonopathien zählen die amyotrophe Lateralsklerose (ALS), die distale hereditäre Motoneuropathie (dHMN), die spinale Muskelatrophie (SMA), die spastische Paraplegie (HSP/SPG), die sensomotorische Neuropathie Typ 2 (HMSN II, axonaler Typ, Charcot-Marie-Tooth Typ 2) und die hereditären sensorischen und autonomen Neuropathien (HSAN). Wir konnten Mutationen im FAM134B-Gen bei Patienten mit autosomal-rezessiver HSAN2 als krankheitsursächlich identifizieren (Kurth et al., 2009). Bei dieser Erkrankung kommt es bei betroffenen Patienten zu einem schwerwiegenden Sensibilitäts- und Schmerzverlust, in dessen Verlauf Verletzungen besonders im Bereich der Extremitäten zu chronischen Entzündungen mit Knochenbeteiligung, Verstümmelungen und Amputationen führen. Wir wollen nun die Funktion dieses Gens und dessen Rolle bei der Degeneration langer Nervenzellausläufer des peripheren Nervensystems besser verstehen. Die Degeneration langer Axone von Neuronen des zentralen Nervensystems wird aktuell mithilfe verschiedener HSP-Modelle untersucht.

 

 

Ausgewählte Publikationen:

 

Kurth I, Pamminger T , Hennings JC, Soehendra D, Huebner AK, Rotthier A, Baets J, Senderek J, Topaloglu H, Farrell SA, Nürnberg G, Nürnberg P, De Jonghe P, Gal A, Kaether C, Timmerman V, Hübner CA. Mutations in FAM134B, encoding a novel Golgi protein, cause severe sensory and autonomic neuropathy. Nature Genetics 2009 Nov;41(11):1179-81.

Kurth I. Verlust des Sensibilitäts- und Schmerzempfindens - Hereditäre Sensorisch-Autonome Neuropathien (HSAN), Medizinische Genetik 2011;  23:15-20

Kurth I. Hereditary Sensory and Autonomic Neuropathy Type II, GeneReviews, in Pagon RA, Bird TD, Dolan CR, et al., editors. Seattle (WA):

Schüle R, Brandt E, Karle KN, Tsaousidou M, Klebe S, Klimpe S, Auer-Grumbach M, Crosby AH, Hübner CA, Schöls L, Deufel T, Beetz C. Analysis of CYP7B1 in non-consanguineous cases of hereditary spastic paraplegia. Neurogenetics. 2009 Apr;10(2):97-104.

Poët M, Kornak U, Schweizer M, Zdebik AA, Scheel O, Hoelter S, Wurst W, Schmitt A,  Fuhrmann JC, Planells-Cases R, Mole SE, Hübner CA, Jentsch TJ (2006). Lysosomal storage disease upon disruption of the neuronal chloride transport protein ClC-6. Proc Natl Acad Sci USA 103, 13854-13859

Boettger T., Rust M.B., Maier H., Seidenbecher T., Schweizer M., Keating D.J., Faulhaber J., Ehmke H., Pfeffer C., Scheel O., Lemcke B., Horst J., Leuwer R., Pape H.C., Völkl H., Hübner C.A., Jentsch T.J. (2003) Loss of K-Cl co-transporter KCC3 causes deafness, neurodegeneration and reduced seizure threshold. EMBO Journal 22, 5422-34

 

 

 

 

 

Identifizierung von Gendefekten

 

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Ein weiterer Schwerpunkt liegt in der Identifizierung von Mutationen bei genetisch unklaren Krankheitsbildern. So konnten kürzlich Mutationen im SMPX-Gen als Ursache einer X-chromosomalen Form von Taubheit identifiziert werden. Genomische Duplikationen nicht-proteinkodierender Elemente konnten als Ursache eines Entwicklungsdefekts identifiziert werden, bei dem es zu einer Verkürzung von Fingern und Zehen sowie einem Fehlen von Nägeln kommt (Brachydactyly/Anonychia, „Cooks-Syndrom“). Weitere Projekte umfassen die Identifizierung von Genen beim Kallmann-Syndrom, das durch Neuronenmigrationsstörungen gekennzeichnet ist. 

 

 

Ausgewählte Publikationen:

 

Huebner AK, Gandia M, Frommolt P, Maak A, Wicklein EM, Thiele H, Altmüller J, Wagner F, Viñuela A, Aguirre LA, Moreno F, Maier H, Rau I, Gießelmann S, Nürnberg G, Gal A, Nürnberg P, Hübner CA, del Castillo I, Kurth I (2011). Nonsense mutations in SMPX, encoding a protein responsive to physical force, result in X-chromosomal hearing loss.          Am J Hum Genet. 88(5):621-627

Lausch E, Janecke A, Bros M, Trojandt S, Alanay Y, De Laet C, Hübner CA, Meinecke P, Nishimura G, Matsuo M, Hirano Y, Tenoutasse S, Kiss A, Rosa RF, Unger SL, Renella R, Bonafé L, Spranger J, Unger S, Zabel B, Superti-Furga A (2011). Genetic deficiency of tartrate-resistant acid phosphatase associated with skeletal dysplasia, cerebral calcifications and autoimmunity. Nat Genet 143, 132-137

Kim HG, Ahn JW, Kurth I, Ullmann R, Kim HT, Kulharya A, Ha KS, Itokawa Y, Meliciani I, Wenzel W, Lee D, Rosenberger G, Ozata M, Bick DP, Sherins RJ, Nagase T, Tekin M, Kim SH, Kim CH, Ropers HH, Gusella JF, Kalscheuer V, Choi CY, Layman LC (2010). WDR11, a WD protein that interacts with transcription factor EMX1, is mutated in idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome. Am J Hum Genet. 87(4):465-79.

Kurth I, Klopocki E, Stricker S, van Oosterwijk J, Vanek S, Altmann J, Santos HG, van Harssel J, de Ravel T, Wilkie AOM, Gal A, Mundlos S. Duplications of non-coding elements 5´ of SOX9 are associated with brachydactyly/anonychia. Nature Genetics 2009 Aug;41(8):862-3

Kim HG, Kurth I, Lan F, Meliciani I, Wenzel W, Eom SH, Kang GB, Rosenberger G, Tekin M, Ozata M, Bick DP, Sherins RJ, Walker SL, Shi Y, Gusella JF, Layman LC. Mutations in CHD7, encoding a chromatin-remodeling protein, cause idiopathic hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome (2008). Am J Hum Genet. 2008 Oct;83(4):511-9

Janecke AR, Thompson DA, Utermann G, Becker C, Hübner CA, Schmid E, McHenry CL, Nair AR, Ruschendorf F, Heckenlively J, Wissinger B, Nurnberg P, Gal A (2004). Mutations in RDH12 encoding a photoreceptor cell retinol dehydrogenase cause severe childhood-onset retinal dystrophy. Nature Genetics 36, 850-4, 2004

 

 

 

 

Arbeitstechniken

 

Es kommen zahlreiche genetische, molekularbiologische, proteinbiochemische und elektrophysiologische Methoden zum Einsatz. Die Generierung der Mausmodelle erfolgt in der angegliederten Core-Unit „Transgene Mausmodelle“. 

 

 

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latest_news 

 

 

 

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"Cold-aggravated pain in humans caused by a hyperactive NaV1.9 channel mutant"

-> Nature Commun, Dec 2015

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"Regulation of endoplasmic reticulum turnover by selective autophagy"

-> Nature, June 2015

see also:-> "News and Views"

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"GABAergic regulation of cerebellar NG2 cell development is altered in perinatal white matter injury"

-> Nat Neurosci, May 2015

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 "A de novo gain-of-function mutation in SCN11A causes loss of pain perception"

-> Nature Genetics, Sep 2013

see also: "News and Views" in Nat Genet

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"A causative link between inner ear defects and long-term striatal dysfunction"

-> Science, 2013, Sep 2013
see also: Editor´s choice

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"Mutations in GMPPA Cause a Glycosylation Disorder Characterized by Intellectual Disability and Autonomic Dysfunction"

-> AJHG, Sep 2013

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"A hereditary spastic paraplegia mouse model reveals Reep1-dependent ER shaping"

-> JCI, Sep 2013

see also: Commentary in JCI

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